Santa Maria est un Eurogame de complexité moyenne, dans lequel chaque joueur établit et développe une colonie.

Dans le jeu, vous développez votre colonie en plaçant des pièces de style Tetris avec des bâtiments sur votre plateau de colonie. Les dés (représentant les travailleurs) sont utilisés pour activer les bâtiments; chaque dé active une rangée ou une colonne complète de bâtiments dans votre colonie. Les bâtiments sont activés dans l’ordre (de gauche à droite et de haut en bas), puis le dé est placée sur le dernier bâtiment activé pour bloquer cet espace. Il est donc crucial de savoir où vous placez les nouveaux bâtiments dans votre colonie et dans quel ordre vous utilisez les dés.

Au fur et à mesure que le jeu progresse, vous produisez des ressources, vous construisez des routes maritimes, vous envoyez des conquistadors et vous améliorez votre influence religieuse pour recruter des moines. Le joueur qui a accumulé le plus de bonheur après trois manches gagne. Les spécialistes disponibles, les bonus de fin de partie et les bâtiments varient d’un jeu à l’autre, ce qui permet une rejouabilité quasi infinie.